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      高效過濾器(HEPA)一般是指對粒徑大于等于 0.3um 粒子的捕集效率在 99.97%以上的 過濾器。通常做為制藥企業(yè)潔凈車間的末端過濾裝置，用以提供潔凈的空氣。潔凈室是否能 達(dá)到和保持設(shè)計的潔凈級別，在一定程度上與高效過濾器的性能及其安裝有關(guān)。因此，對潔 凈車間的高效過濾器進(jìn)行檢漏測試，確保其符合要求，是保證車間潔凈環(huán)境的重要手段之一。
      FDA 在無菌藥品生產(chǎn)指南中也指出在高效過濾器安裝后應(yīng)進(jìn)行檢漏測試，以檢查過濾器 密封墊、框架及過濾器濾材等處的密封性，對于無菌劑生產(chǎn)車間應(yīng)定期進(jìn)行高效過濾器的檢 漏試驗。

一、高效過濾器的檢漏目的
       高效過濾器本身的過濾效率一般由生產(chǎn)廠家檢測，出廠時附有過濾器過濾效率報告單和 合格證明。對制藥企業(yè)來說，高效過濾器檢漏是指高效過濾器及其相關(guān)系統(tǒng)安裝后的現(xiàn)場檢 漏。主要是檢查過濾器濾材中的小針孔和其他損壞，如框架密封、墊片密封以及過濾器架構(gòu) 上的漏縫等。檢漏的目的是通過檢查高效過濾器及其安裝框架連接部位的密封性，及時發(fā)現(xiàn) 高效過濾器本身及安裝中存在的缺陷，采取相應(yīng)的補救措施，保證區(qū)域的潔凈度。


二、DOP 檢漏法原理
       高效過濾器的檢漏通常采用 PAO 發(fā)生器在過濾器上游發(fā)塵，使用光度計(Photometer) 檢測過濾器上下游氣溶膠濃度來判斷過濾器是否有泄露。發(fā)塵的目的是因高效過濾器上游塵 埃濃度較低，僅用粒子計數(shù)器在不發(fā)塵的狀況下檢測，較難發(fā)現(xiàn)有泄露，需補充發(fā)塵才能明 顯、容易地發(fā)現(xiàn)泄露。
        人工氣溶膠 DOP 已經(jīng)有 40 年的歷史，一段時間以來，因被懷疑對人有致癌作用，目前 常用 DOS(Dioctylsebaeate 癸二酸二辛脂)，亦稱 DEHS(Di(2-ethylexyl)Sebacate) 和 PAO(Polyaphaolefin 聚α烯烴)等替代，但試驗方法仍舊習(xí)慣稱之為“DOP 法”。大氣塵 由于其濃度隨地點及時間等變化，有時較大，有時較小，一般不用來檢漏用。FDA(美國食 品藥品管理局)指出在進(jìn)行檢漏時，選用的氣溶膠應(yīng)符合一定的理化要求，不應(yīng)使用會引起 微生物污染，造成微生物滋生的氣溶膠。
       PAO 發(fā)生器可分為熱發(fā)生和冷發(fā)生兩種，熱發(fā)生器是利用蒸發(fā)冷凝的原理，被霧化的 氣溶膠粒子用加熱器蒸發(fā)，并在特定條件下冷凝成微小液滴，去掉過大過小的液滴后留下0.3um 左右的霧狀 DOP 進(jìn)入風(fēng)道，粒徑分布在 0.1-0.3um。冷發(fā)生器是指利用壓縮空氣在 液體中鼓氣泡，經(jīng) Laskin 噴管飛濺產(chǎn)生霧狀的多分相 DOP 氣溶膠，最大分布粒徑在 0.65um左右。需要冷發(fā)檢漏的高效送風(fēng)口需要在送風(fēng)口內(nèi)部配備發(fā)塵環(huán)。
       在對過濾器進(jìn)行掃描檢漏時，經(jīng)常使用的冷 DOP 檢測儀器有兩種:一種是氣溶膠光度 計，另一種是粒子計數(shù)器。高效過濾器檢漏中常用的檢測儀器是氣溶膠光度計(以下簡稱光 度計)，是一種前散射線性光度計。它由真空泵、光散射室、光電倍增管、信號處理轉(zhuǎn)換器 和微處理器等組成。
       光度計的工作原理是:當(dāng)氣流被真空泵抽至光散射室時，其中的顆粒物質(zhì)散射光線至光 電倍增管。在光電倍增管中，光被轉(zhuǎn)換成電信號，此信號經(jīng)放大和數(shù)字化后由微處理器分析， 從而測定散射光的強度。通過與參比物質(zhì)產(chǎn)生的信號進(jìn)行對比，可以直接測量其中顆粒物質(zhì) 的質(zhì)量濃度，因此其用途十分廣泛。而粒子計數(shù)器，他的測試值反應(yīng)的是氣流中粒子個數(shù)的 濃度!并規(guī)定了粒徑范圍，其靈敏度較高，對所有塵源氣溶膠適用，選擇余地較大，但在高 效過濾器檢漏中較少使用，兩種儀器測試結(jié)果難以定量對比。


三、檢測方法
       確定高效過濾器本身及其安裝是否有明顯的滲漏，必須在現(xiàn)場對以下幾處進(jìn)行測試:過
       濾器的濾材;過濾器濾材和過濾器邊框的內(nèi)部連接處;過濾器框架的密封墊和支撐過濾器的 框架之間;支撐框架和墻壁或頂棚之間。
       DOP 檢漏材料及儀器有:塵源(PAO 溶劑)、氣溶膠發(fā)生器、氣溶膠光度計。
       比較常用的氣溶膠發(fā)生器為 ATI TDA-6C 手持式 Laskin 噴嘴型氣溶膠發(fā)生器。它直接 使用空氣而不需要壓縮空氣做為動力。在 20Pa 的工作壓力下，氣流速度為 50-2025FPM(Feet Per minut)時，可產(chǎn)生 10-100ug/ml 濃度的多分散性亞微米級油塵氣溶膠。使用的氣 溶膠光度計為 ATI 2H 型光度計，動態(tài)測量范圍為 0.00005-120ug/L，采樣流量為 1ft3/min(28.3L/min)。

3.1 在待測 HEPA 上游一側(cè)引入 PAO 氣溶膠
      對于凈化空調(diào)系統(tǒng)中的 HEPA，為使氣溶膠到達(dá) HEPA 時的濃度均勻，可將氣溶膠直接 從系統(tǒng)風(fēng)機的負(fù)壓一側(cè)引入，如要從風(fēng)管中引入，則應(yīng)在距 HEPA 至少 10 倍風(fēng)管直徑處引 入，并盡量減少拐彎(美國 IEST)。一般情況下，保持上游氣溶膠達(dá)到要求濃度，且濃度 波動在一定范圍內(nèi)即可。超凈臺上的 HEPA，氣溶膠直接從系統(tǒng)風(fēng)機的負(fù)壓一側(cè)引入。

3.2 氣溶膠光度計初始化、設(shè)定 100%、0%參比標(biāo)準(zhǔn)值
      按照氣溶膠光度計操作要求進(jìn)行初始化、設(shè)定報警值。將 upstream 采樣管與上游采樣 口相連，測量上游氣溶膠的濃度。按照氣溶膠發(fā)生器操作要求調(diào)節(jié)發(fā)生的氣溶膠濃度，使上 游氣溶膠濃度達(dá)到 10-20ug/ml。


3.3 掃描檢漏
      卸下 HEPA 的散流板，對整個過濾器出風(fēng)面、濾片和邊框之間、邊框與邊框結(jié)合處、 邊框和靜壓箱之間的密封狀況進(jìn)行掃描。掃描時采樣頭距離過濾器表面 1in(25.4mm)，掃 描速度不超過 5cm/s。掃描按直線來回往復(fù)進(jìn)行，線條間應(yīng)重疊。檢測過程中若有報警聲 (即%leakage 泄露率超過 0.01%)，表明有泄露。泄露處經(jīng)用硅膠堵漏或緊固以后再進(jìn)行 掃描巡檢。檢查一個過濾器約為 5 分鐘左右，在測試過程中，應(yīng)經(jīng)常確認(rèn)上游氣溶膠的濃 度，注意在檢測過程中應(yīng)帶防護(hù)面罩和防護(hù)眼罩。


四、結(jié)果判定及處理
       高效過濾器泄露率應(yīng)小于等于 0.01%。若 HEPA 在檢測過程中，所有點的%Leakage(泄露率%)都不超過 0.01%，則判定該 HEPA 合格。若有一處超過 0.01%，則判定為不 合格，并將該點標(biāo)記出來，需要修補或更換。高效過濾器濾料泄露處允許用專用膠水修補， 但是單個泄露處的面積不能大于總面積的 1%，全部泄露處的面積不能大于總面積的 5%， 否則必須更換。

五、高效過濾器的檢漏周期
        FDA 在無菌藥品生產(chǎn)指南中建議對于無菌制劑生產(chǎn)車間每半年進(jìn)行一次檢漏。我國在GMP 檢查指南中建議通常一年一次。ISO14644 對于已經(jīng)安裝 HEPA 的泄漏檢驗，建議的 最長時間間隔為 24 個月，不過 ISO 針對的不僅僅是制藥潔凈廠房，所以范圍放寬泛了。DOP 檢漏在 HEPA 安裝或更換后都應(yīng)進(jìn)行。當(dāng)環(huán)境檢測顯示空氣質(zhì)量惡化、或當(dāng)產(chǎn)品無菌 試驗不合格、培養(yǎng)基模擬灌裝試驗失敗時，都可以做為偏差的一部分進(jìn)行檢漏。需要進(jìn)行檢 漏試驗的過濾器還包括烘干隧道和干烤箱所使用的 HEPA。